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提高器械可及性 滿足公眾臨床需求 
9/17/2019 瀏覽次數:21次

8月28日,國家藥品監管局發布《醫療器械拓展性臨床試驗管理規定(征求意見稿)》,其中提到允許將尚未批準上市的醫療器械提供給患有危及生命且尚無有效治療手段的疾病的患者,這也被稱作中國版的“同情使用”,對于重病或大病患者而言無疑是利好消息。下一步,如何在保護患者權益和“同情使用”的風險控制之間尋求平衡點,是我們面臨的現實問題。


美國:制度逐步完善


“拓展性臨床試驗”最早源自FDA的“拓展性使用”(Expanded Access)申請。在美國,對于患有嚴重或危及生命疾病的患者,在不能通過使用已上市藥品、醫療器械或不能入組臨床試驗獲得滿意治療時,可以申請在臨床試驗以外使用未經上市許可的試驗用藥物或醫療器械。由于這種使用往往不以上市為目的,多數情況下由研發企業或醫生向FDA提出,也稱為“同情使用”(Compassionat e Use)。FDA通過逐步建立完善臨床試驗用產品同情使用制度,保障患者獲得未上市藥品或醫療器械的診斷、監測或治療。


美國允許為患者在臨床試驗外提供未經批準上市的藥物最早是在1962年,但是在這一階段并沒有關于這一過程的書面規定,所有程序都是非正式的。由重癥或絕癥患者的醫生向FDA請求為該患者獲取某種試驗用藥物,再由審批人員來判斷是否應該批準醫生的請求。通過這種簡單的方式,在早期階段FDA曾為有生命危險的心律失常患者提供妥卡尼等藥物。


到了20世紀80年代,由于艾滋病的爆發,這種非正式的方式已經不能滿足患者對于試驗用藥物的需求。因此,1987年,FDA建立了一個較為正式的監管途徑,允許大量重癥和晚期患者在臨床試驗之外獲得試驗性藥物。但在實際操作中,這種途徑仍然受到多方詬病,例如存在一些人群無法獲取試驗性藥物等問題。


為了解決這些問題,FDA在2009年8月大幅度修訂了同情使用的準入規定(21 CFR 312),修改后的法規提出了一般要求,描述了必須滿足授權同情使用的標準以及保護患者的安全措施。為了建立一個完整的框架,FDA在2003年和2009年發布了同情使用指南草案,進一步明確了實施細則。


2016年6月,FDA出臺了三個同情使用指南,分別為《以治療目的的試驗用藥物同情使用相關問題解答指南》《有關試驗用藥物收費的相關問題指南》《單個患者同情使用申請FDA3962表格》,對同情使用做了進一步的細化和規定。2016年12月,《21世紀治愈法案》出臺,修訂了《聯邦食品藥品和化妝品法案》(FD·CA),新增第561A條“試驗用藥物的同情使用要求”。


中國:正積極推進


尚無有效治療手段的危重癥客觀存在,拓展性臨床試驗無疑可以使危重患者受益,但在拓展性臨床試驗過程中,研發企業、研究者、患者同樣也面臨法律和道德風險。完善相關的法律法規體系可以有效地促進藥物和醫療器械的研發,規范各方在拓展性臨床試驗中的行為。


為應對藥品及醫療器械監管的新形勢,原國家食品藥品監管總局于2017年12月20日發布《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》,2019年8月28日,國家藥品監管局發布《醫療器械拓展性臨床試驗管理規定(征求意見稿)》(以下簡稱《征求意見稿》)。


《征求意見稿》貫徹落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》精神,旨在鼓勵創新、深化監管改革、加速產品上市,滿足患者需求。


根據《征求意見稿》,醫療器械拓展性臨床試驗屬于醫療器械臨床試驗,應當遵循《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的相應規定。監管要求并不會因為臨床試驗的性質不一樣而有所降低。


醫療器械拓展性臨床試驗所針對的受試者必須是患有危及生命且尚無有效治療手段的疾病的患者,該受試者無法通過正在進行的臨床試驗獲得相關治療。在拓展性臨床試驗開展前,需要有證據表明受試者的受益大于風險。此外,拓展性醫療器械臨床試驗應當不干擾用于支持境內上市批準的正在進行或者已完成的臨床試驗。


在開展醫療器械拓展性臨床試驗前,申辦者應當向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門備案,醫療器械臨床試驗機構應當向所在地的衛生健康主管部門報告。接受備案的藥品監督管理部門應當將備案情況通報臨床試驗機構所在地的同級藥品監督管理部門。


拓展性臨床試驗的適用范圍不應當超出正在開展的或者已結束的臨床試驗確認的適用范圍,且只能在已開展該醫療器械臨床試驗的機構內進行。在項目實施過程中,申辦者需要定期向相關部門遞交進展報告,相關報告主要關注安全性數據,在此基礎上可兼顧有效性數據,以對擬注冊產品進行全面評價。申請醫療器械注冊時,可以提交醫療器械拓展性臨床試驗方案、醫療器械拓展性臨床試驗數據,并對數據進行分析評價,形成分析評價報告。


對比分析關注差異


根據患者數量,FDA將拓展性臨床試驗分為三種類型:單個患者同情使用(21 CFR 312.310)、中等數量患者同情使用(21 CFR 312.315)或廣泛治療用途同情使用(21 CFR 312.320)。目前,《征求意見稿》并沒有對拓展性臨床試驗進行分類,拓展性臨床試驗的涉及范圍是由研發企業和研究者共同決定的。


美國拓展性臨床試驗采用的是審批制,申請人需要同時獲得FDA及倫理委員會的批準后方可實施。FDA在收到拓展性臨床試驗申請的30天后或更早通知進行,對于緊急情況下的拓展性臨床試驗需要在試驗產品使用后15天內補交報告給FDA,5天內補交報告給倫理委員會。


《征求意見稿》要求,開展醫療器械拓展性臨床試驗只需向所在地省、自治區、直轄市藥品監管部門備案,醫療器械臨床試驗機構向所在地的衛生健康主管部門報告即可。對于緊急情況下的同情使用并未做出明確規定。


《征求意見稿》要求“申辦者、 研究者及臨床試驗機構不得對拓展性臨床試驗用醫療器械收費。”由于拓展性臨床試驗會增加研發企業的研發費用,增加臨床試驗風險,為激勵企業積極開展拓展性臨床試驗,FDA允許研發企業在事先授權下向患者收取臨床試驗用產品的同情使用費(21 CFR 312.8),收取的費用包括原材料、人力、設備等其他生產成本和運輸成本、監督同情使用的成本等其他管理費用。


梳理實施關鍵點


在實施醫療器械拓展性臨床試驗前需要有證據表明受試者的受益大于風險,需要注意的是,參加拓展性臨床試驗的受試者可能存在多種因素影響其風險受益比。第一,參加拓展性臨床試驗的受試者多數是不符合現有方案入組標準的受試者;第二,參加拓展性臨床試驗的受試者可能比參與注冊臨床試驗的受試者患有更晚期的疾病;第三,參加拓展性臨床試驗的受試者可能正在接受其他治療;第四,參加拓展性臨床試驗的受試者可能患有一種或多種并發癥。以上因素使得參加拓展性臨床試驗的受試者比注冊臨床試驗的受試者面臨更多的風險,在評估受試者是否可以參加拓展性臨床試驗前,需要研究者、研發企業和倫理委員會更加謹慎地評估受試者的風險受益比。


參加拓展性臨床試驗的受試者除了需要充分知情同意外,其自身在參加拓展性臨床試驗時還需要考慮以下情況。


第一,《征求意見稿》要求醫療器械拓展性臨床試驗建立公示制度,但是否符合拓展性臨床試驗的條件應由研究者決定,研究者會優先推薦受試者參加正在開展的注冊試驗,監督受試者的治療并提交記錄和報告。


第二,確認研發企業是否愿意參加拓展性臨床試驗,并提供相關試驗產品。拓展性臨床試驗是研發企業自愿開展的,沒有研發企業的合作,受試者無法使用試驗產品。


第三,雖然研發企業不會收取試驗產品的費用,但由此產生的其他費用需要受試者自行支付,受試者需要考慮臨床試驗的成本。


第四,拓展性臨床試驗是注冊試驗的一部分,相關試驗數據會被用于注冊研究,受試者需要確認治療數據是否可以使用。


當受試者擬通過拓展性臨床試驗獲得試驗產品時,研究者需要做好以下工作。


第一,確認受試者是否符合試驗產品的注冊臨床試驗。拓展性臨床試驗是作為注冊臨床試驗的一部分,只有在受試者不符合注冊臨床試驗的入組標準,或注冊臨床試驗已經結束時才適合參加拓展性臨床試驗。


第二,確認受試者當前的疾病或病情是否可以參加拓展性臨床試驗。只有受試者患有危及生命且尚無有效治療手段的疾病時才適合參加拓展性臨床試驗。


第三,確認研發企業是否將提供試驗產品。如果受試者符合拓展性臨床試驗的標準,研究者需要與研發企業溝通,看他們是否會提供試驗產品。


第四,當研發企業愿意提供在注冊臨床試驗之外的試驗產品后,研究者將負責管理試驗產品的使用和患者的醫療護理。包括評估患者的潛在風險和潛在受益、獲得知情同意、向主管部門提交進展報告、對受試者進行治療。


當研發企業進行試驗產品的注冊臨床試驗時,需要確認好以下事項:第一,試驗產品所針對的適用范圍是否涉及危及生命且尚無有效治療手段的疾病;第二,試驗產品是否打算開展拓展性臨床試驗;第三,對拓展性臨床試驗的受試者數量、成本、周期是否已經有合理的評估;第四,若研究者提出進行拓展性臨床試驗,相關研究者、試驗機構、倫理委員會是否有足夠的能力和條件應對。


在實施拓展性臨床試驗時,應關注試驗產品的不良事件。從公共衛生的角度看,及早發現重要不良事件是有利的。例如,在拓展性臨床試驗期間可能發現相對罕見的不良事件,或者拓展性臨床試驗可能為臨床試驗中未暴露于試驗產品的受試者提供安全信息。監管機構可以通過拓展性臨床試驗獲取治療的臨床安全性數據來幫助評估試驗產品的風險和受益。在個別情況下,拓展性臨床試驗獲取的不良事件信息有助于在產品標簽中補充安全信息。


醫療器械拓展性臨床試驗具體的實施流程還有待在實踐中不斷完善。受試者如何參與拓展性臨床試驗,是由受試者自薦還是研究者推薦?由于參加拓展性臨床試驗的受試者病情較為復雜,若由研究者推薦,當受試者出現嚴重不良事件時,各方應如何承擔相應的風險?期待監管部門能進一步明確相關實施細則,進一步規范醫療器械臨床試驗的相關行為。


(作者單位:廣州奧咨達醫療器械技術股份有限公司)

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